Атеросклероз визначення. Атеросклероз

Атеросклероз

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз (від гр. ather — кашка і sklerosis — твердий) є однією з форм артеріосклерозу, тобто стовщення й ущільнення артеріальної стінки. Цей термін запропонував F.J. Marchand у 1904 р. для позначення характерного вогнищевого ураження внутрішньої (інтими) і середньої (медії) оболонок стінок артерій великого і середнього калібру, переважно аорти та її гілок.

Епідеміологія

У більшості випадків атеросклероз є основою маніфестних форм серцево- судинних захворювань, таких як інфаркт міокарда й інсульт, що є головною причиною смерті в усіх індустріально розвинених країнах. Серцево-судинні захворювання, патогенетично пов'язані з атеросклерозом, також є основною при­чиною смерті населення України і мають тенденцію до зростання. Поширеність хвороб системи кровообігу в Україні у 2005 р. становила 61552,5 на 100 тис. населення і з 1995 р. виросла у 2 рази. У структурі захворюваності 2001—2005 pp. хвороби серцево-судинної системи становлять 24—27% і посідають перше місце. Патологія серця і судин переважає і в загальній структурі смертності, а питома вага в ній померлих від серцево-судинних захворювань має тенденцію до зрос­тання (з 56,8% у 1995 р. до 62,5% у 2005 p.). Абсолютний рівень смерт­ності від хвороб системи кровообігу (за винятком судинних уражень мозку) в Україні за цей період виріс з 875 до 1038 на 100 тис. населення. Аналіз струк­тури смертності від захворювань серцево-судинної системи засвідчує, що остан­німи роками вона практично не змінилася. Перше і друге місця посідають іше­мічна хвороба серця (ІХС, 64,8%) і патологія судин головного мозку (24,5%).

Патологічна анатомія

Морфологічним субстратом атеросклерозу є:

1) жирова пляма (ліпідна смужка);

2) фіброзна бляшка;

3) ускладнена атеросклерозна бляшка.

Жирові плями є початковою стадією атеросклерозного ураження судини, мають вигляд білуватих або жовтуватих смужок на поверхні інтими, не спричи­нюють звуження просвіту судини і будь-яких симптомів. Вони характеризуються вогнищевим накопиченням в інтимі непосмугованих м'язових клітин, які містять ліпіди, і сквенджерів-макрофагів ("пінистих" клітин), які утворюються з моноцитів крові. Жирові плями з'явля­ються в аорті протягом перших десяти років життя і до двадцяти п'яти років можуть захопити до 30—50 % її по­верхні. У подальшому поширення їх сповільнюється, частково вони підда­ються регресії, а частково перетворю­ються на фіброзні бляшки.

Фіброзна бляшка складається з внутрішнього ядра і фіброзної оболон­ки (мал. 1). Ядро є вогнищем некрозу і має вигляд кашкоподібної маси, містить кристали вільного холестери­ну, які розташовуються позаклітинно, і його ефірів, клітинний детрит і крис­тали кальцію. Фіброзна оболонка скла­дається з колагенових волокон, "пінистих" клітин і навантажених ліпідами непосмугованих м'язових клітин. Унаслідок проліферації непосмугованих м'я­зових клітин бляшка виступає в просвіт судини, зумовлюючи її звуження. Перші бляшки зазвичай з'являються в черевній частині аорти в осіб віком понад 20 років, згодом — у вінцевих і сонних артеріях, пізніше — у хребто­вих, артеріях головного мозку, брижових і магістральних артеріях нижніх кінцівок. У чоловіків бляшки виникають значно раніше, ніж у жінок. Артерії верхніх кінцівок практично не уражуються.

Фіброзні бляшки різняться за формою, розміром, симетричністю розта­шування ліпідного ядра, локалізацією, поширеністю і ступенем стенозу про­світу судини (помірний ступінь — стеноз менше ніж 50%, виражений — 50—75%, значно виражений — понад 75% і оклюзія).

Ускладнення бляшки:

1) звиразкування оболонки з прилипанням тром­боцитів, тромбозом або загоєнням виразки зі збільшенням звуження артерії;

2) крововилив унаслідок розриву стоншеної оболонки або в основі бляшки;

3) стоншення середньої оболонки стінки судини під бляшкою через прогре­сування некрозу її клітин з утворенням аневризм.

Етіологія

Епідеміологічні дослідження свідчать про те, що атеросклероз є гетеро­генним захворюванням, багато в чому пов'язаним зі способом життя люди­ни. Чинники, які найбільшою мірою сприяють розвиткові цих захворювань, були названі чинниками ризику, що слід розглядати скоріше як умови для розвитку захворювання, ніж як безпосередню причину.

До чинників ризику розвитку атеросклерозу і пов'язаних з ним захворю­вань серцево-судинної системи, згідно з даними Європейського товариства кардіологів (ЄТК, 2003), належать зміни способу життя, зміни біохімічних і фізіологічних параметрів і параметри, що не модифікуються.

A. Зміни способу життя:

• висока енергетична цінність їжі з підвищеним вмістом жирів і холестерину;

• тютюнопаління;

• надмірне вживання алкоголю;

• недостатня фізична активність.

Б. Зміни біохімічних і фізіологічних параметрів:

• підвищення загального холестерину в крові за рахунок ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ);

• підвищення артеріального тиску (AT);

• підвищений рівень тригліцеридів у крові;

• зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ);

• гіперглікемія, діабет;

• ожиріння;

• гіперкоагуляція;

• підвищення рівня С-реактивного протеїну.

B. Параметри, що не модифікуються:

• зрілий і літній вік;

• чоловіча стать;

• сімейний анамнез з наявністю у родичів захворювань, пов'язаних з атеросклерозом (у віці до 55 років у чоловіків і 65 років у жінок).

Патогенез

Відповідно до сучасних уявлень, основними патогенетичними складни­ками атеросклерозу є:

1. Кількісні та якісні порушення ліпідного обміну.

2. Дисфункція ендотелію (теорія реакції на ушкодження).

3. Гостре локальне і хронічне системне запалення.

4. Генетичні чинники.

Роль порушень ліпідного обміну. Наявність морфологічних ознак уражен­ня стінки судин з відкладанням ліпідів у хворих на атеросклероз засвідчує важливе патогенетичне значення порушень ліпідного обміну при цьому зах­ворюванні відповідно до концепції "немає атеросклерозу без холестерину".

Гіперхолестеринемію вважають визнаним чинником ризику атеросклеро­зу, що підтверджується значною кількістю епідеміологічних досліджень, зок­рема Фремінгемським, а також дослідженнями, що підтвердили можливість зворотного розвитку коронарного атеросклерозу і його клінічних проявів зав­дяки проведенню ліпідознижувальної терапії. Проте приблизно в третини хворих на ішемічну хворобу серця рівні загального холестерину і холестерину ЛПНЩ не перевищують величин, які вважають нормальними (див. нижче), що дає підстави говорити про атерогенність плазми крові навіть за "нормальних" рівнів холестерину. Основними ліпідами плазми крові є неестерифіковані жирні кис­лоти (НЖК), тригліцериди, фосфоліпіди й ефіри холестерину.

НЖК, крім лінолевої і арахідонової кислот (незамінних жирних кислот), утворюються в печінці, циркулюють у крові в сполуках з альбумінами і є найважливішим джерелом енергії.

Фосфоліпіди складаються з гліцерину, жирних кислот, фосфорної кис­лоти й азотистих сполук, синтезуються в печінці та інших тканинах і є ос­новними складниками клітинних мембран.

Тригліцериди є сполуками ефірів жирних кислот і гліцерину. Екзогенні тригліцериди ресинтезуються в слизовій оболонці тонкої кишки і надходять у кров у вигляді хіломікронів. Ендогенні тригліцериди синтезуються в печінці з НЖК, звідки вони транспортуються у кров переважно в складі ліпопро­теїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ).

Основною функцією хіломікронів є транспортування екзогенних три гліцеридів у жирову тканину і холестерину в печінку (схема 1). У фізіологі­чному стані хіломікрони наявні в плазмі крові тільки після споживання їжі.

Холестерин перебуває в організмі у вільному стані й у вигляді ефірів (у сполуці з однією із жирних кислот), входить до складу клітинних мембран, регулює їхню проникність й активність мембранних ферментів. Холестерин синтезується переважно печінкою (ендогенний холестерин), а також частково надходить до організму з їжею в складі хіломікронів (екзогенний холестерин).

Ендогенні ліпіди (тригліцериди, холестерин), синтезовані в печінці, виділяються в кров у складі ЛПДНЩ, де під впливом ліпопротеїдліпази відбу­вається гідроліз тригліцеридів з відщепленням жирних кислот, унаслідок чого утворюються ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППЩ), які частково ката- болізують печінку з перетворенням на ЛПНЩ.

Таким чином, велика частина загального холестерину представлена холестерином ЛПНЩ (60—70%). Саме рівні холестерину ЛПНЩ і, меншою мірою, загального холестерину в плазмі крові визначають ризик розвитку атеросклерозу і пов'язаних з ним серцево-судинних захворювань, що підтвер­джено результатами епідеміологічних і клінічних досліджень.

Катаболізм ЛПНЩ здійснюється трьома шляхами:

1. Позапечінковими паренхіматозними клітинами, у лізосомах яких відбувається вивільнення вільного холестерину з ЛПНЩ. Цей шлях забезпечує та­кож регулювання синтезу ендогенного холестерину всередині клітини шляхом інгібування ферменту 3-гідрокси-3-метилглютарилкофермент А (ГМГ-КоА)- редуктази, що каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонову кислоту.

2. Фагоцитивними макрофагами (клітинами-сквенджерами). Цей шлях забезпечує видалення модифікованих (що змінили свої властивості внаслі­док перекисного окиснення) ЛПНЩ із крові. Сквенджери, захоплюючи ЛПНЩ, перетворюються на "пінисті" клітини, що відіграють важливу роль у патогенезі атеросклерозу.

3. Печінкою, в яку надходить надлишок холестерину ЛПНЩ, що використовується для утворення жирних кислот.

Ліпопротеїди низької щільності існують у нативному і модифікованому варіантах. Модифіковані ЛПНЩ цитотоксичні, здатні ушкоджувати ендо­телій та ініціювати проліферативні процеси, сприяють підвищенню чутли­вості клітин-сквенджерів та проникненню їх в інтиму судини.

Надлишок вільного холестерину, що накопичився в периферійних кліти­нах, видаляють ЛПВЩ. Вони або транспортують холестерин у печінку, де він катаболізується з утворенням жирних кислот, або передають його ЛПДНЩ, унаслідок чого вони перетворюються на ЛПНЩ. Здатність ЛПВЩ екстрагу­вати холестерин із крові без утворення бляшки дає підставу вважати їх ос­новним антиатерогенним чинником.

Ступінь атерогенності ліпопротеїдів залежить від їхнього розміру і кон­центрації. Найбільші ліпопротеїди (хіломікрони і великі ЛПДНЩ) не є атерогенними. Ліпопротеїди низької, дуже низької і проміжної щільності, особ­ливо модифіковані внаслідок перекисного окиснення, можуть затримувати­ся в судинній стінці і спричинювати атеросклерозний процес.

Підвищення рівня тригліцеридів також пов'язане з підвищеним ризиком атеросклерозу, особливо в поєднанні з низьким рівнем ЛПВЩ, гіперінсулінемією, артеріальною гіпертензією і абдомінальним типом ожиріння. У зв'язку з цим виділяють "атерогеннудисліпідемію", або "атерогенну тріаду", що включає підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ, ЛПДНЩ і низьку концентрацію ЛПВЩ.

Серцево-судинний ризик пов'язують також з концентрацією білкових компонентів ліпопротеїдів — п'яти класів апопротеїдів (А, В, С, D і Е), що вико­нують три основні функції: підвищують розчинність ефірів холестерину і тригліцеридів, регулюють взаємодію ліпопротеїдів з ліпідпротещліпазою і забез­печують зв'язування їх зі специфічними рецепторами клітинної мембрани.

Апопротеїд А (апо-А) — головний компонент білка ЛПВЩ, тому його зниження, так само як і зниження ЛПВЩ, пов'язано з погіршенням прогно­зу в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, а апо-В (головний компонент білків ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності) є маркером атерогенності ліпопротеїдів сироватки.

Особливу роль у процесах атерогенезу відіграє ліпопроте'щ (а), що за фізико-хімічними властивостями подібний як до ЛПНЩ (але з'єднаний з апо-А), так і до молекули плазміногену, завдяки чому він має атерогенні і тромбогенні властивості. Підвищення в крові ліпопротещу (а) корелює з роз­витком і прогресуванням атеросклерозу вінцевих артерій.

Робоча група Українського наукового товариства кардіологів (УНТК) з проблем атеросклерозу і хронічних форм ІХС (2004) рекомендує використо­вувати в клінічній практиці класифікацію рівнів компонентів ліпідного спектра крові Національної освітньої програми з холестерину США (табл. 1).

У практичній роботі зручно користуватися класифікацією дисліпопротеїдемії D. Fredrickson, рекомендованою ВООЗ (1970), хоча вона не враховує вмісту холестерину ЛПВЩ, який запобігає розвитку атеросклерозу (табл. 2).

Таблиця 1

Класифікація рівнів загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ і ЛПВЩ

Таблиця 2

Класифікація дисліпопротеїдемії за D. Fredrickson (1970)

Виділяють також первинні (полігенні та моногенні) і вторинні гіперлі- попротеїдемії (при цукровому діабеті, зловживанні алкоголем, гіпотирозі, хронічній нирковій недостатності, нефротичному синдромі, лікуванні (3-ад- реноблокаторами, діуретичними засобами тощо).

Більшість гіперліпопротеїдемій — первинні полігенні гіперліпідемії, зу­мовлені сукупністю генів, які практично неможливо виявити. У їх виник­ненні провідну роль відіграють зовнішні чинники (харчування, ожиріння, малорухомий спосіб життя).

Первинні моногенні гіперліпопротеїдемії (10—15% усіх гіперліпопро­теїдемій) є спадковими генетичними захворюваннями, що передаються за автосомно-домінантним або рецесивним типом:

• сімейна гіперхолестеринемія — автосомно-домінантне захворювання, спричинене дефектом гена, що кодує структуру і функцію рецептора апо- протеїдів В/Е, клінічно виявляється гіперліпопроте'їдемією Па, рідше lib типів;

• сімейна комбінована гіперліпідемія — передається за автосомно-домі- нантним типом, в основі лежить гіперпродукування апо-В-100, клінічно ви­являється Ila, lib і IV типами дисліпідемій, що можуть змінювати одна одну протягом життя пацієнта;

• сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія — клінічно виявляється підви­щенням рівнів ЛПДНЩ (IV тип);

• дис-р-ліпопротеїдемія — автосомно-домінантне захворювання, пов'я­зане з наявністю мутантної форми апо-Е;

• сімейна хіломікронемія — передається за автосомно-рецесивним ти­пом, розвивається внаслідок зниження активності ліпопротеїдліпази через генетичний дефект або утворення мутантних форм апо-С-ІІ.

Роль дисфункції ендотелію. Відповідно до теорії реакції на ушкодження, атеросклерозний процес виникає як відповідна реакція на ушкодження ен­дотелію судин. Виділяють такі послідовні етапи:

1. Дисфункція й ушкодження ендотелію.

2. Адгезія і діапедез моноцитів.

3. Формування "пінистих" клітин.

4. Проліферація непосмугованих м'язових клітин судин.

Головними чинниками ушкодження ендотелію судин є артеріальна гіпер­тензія, тютюнопаління і дисліпідемія. Ці чинники ризику атеросклерозу ре­алізують свій ушкоджувальний вплив за допомогою посилення процесів ок- сидативного стресу, унаслідок чого порушується баланс між гуморальними чинниками, що справляють захисну дію (NO, ендотеліальний чинник гіпер- поляризації, простагландин-1), і чинниками, здатними ушкоджувати судин­ну стінку (ендотелій-1, тромбоксан Асупероксид-аніон).

Основну захисну роль в інтактному ендотелію відіграє N0, що забезпе­чує вазодилатацію, пригнічення адгезії й агрегації тромбоцитів, має анти- проліферативну, антиапоптичну і антитромботичну дію. Синтез NO з цими функціями здійснюється за участю конституційної NO-синтетази й ацетил­холіну і стимулювального впливу тиску течії крові на стінку судини. Виді­лення NO в місцях турбулентного кровотоку зменшується. Такий механізм ушкодження ендотелію характерний для хворих з артеріальною гіпертензією. Порушення кровотоку дистальніше атеросклерозної бляшки також призво­дить до зменшення вивільнення N0 ендотеліальними клітинами і підвищен­ня вазоспастичної готовності цих ділянок судин.

У разі ушкодження ендотелію відбувається його десквамація з оголен­ням тромбогенного субендотеліального колагену і порушенням синтезу про- стацикліну. Унаслідок цього створюються умови для адгезії й агрегації тром­боцитів і мікротромбоутворення, а також відкладання в судинній стінці плаз­мових ліпопротеїдів і білків.

Роль запалення. Останніми роками широкої популярності набула запаль­на теорія атерогенезу, відповідно до якої запалення є універсальною і неспе­цифічною реакцією ендотелію на ушкодження, зумовлене різними чинника­ми ризику атеросклерозу. Запалення при атеросклерозі може перебігати як у вигляді хронічного системного запального процесу з генералізованим ура­женням ендотелію судин, так і у вигляді гострого локального процесу в місцях атеросклерозного ураження з дестабілізацією атеросклерозної бляшки.

Найкраще вивчено роль запалення та імунопатологічних змін у дестабі­лізації атеросклерозної бляшки. Результати патоморфологічних досліджень засвідчують, що нестабільні бляшки містять значну кількість Т-лімфоцитів-хелперів, які продукують у-інтерферон й активують макрофаги. Під впливом прозапальних цитокінів і ЛПНЩ ендотелій продукує підвищену кількість металопротеїназ, і передусім металопротеїназу-2 і колагеназу IV типу. Дест­рукція колагену у відповідь на запальні стимули призводить до посилення десквамації ендотелію, створюючи умови для локального тромбозу.

Міцність оболонки атеросклерозної бляшки визначається переважно рівновагою між швидкістю синтезу і руйнування колагену. Синтез колагену здійсню­ють непосмуговані м'язові клітини судини, а за його руйнування відповідають макрофаги. Макрофаги, що інфільтрують бляшку, Т-лімфоцити і тканинні базофіли (лаброцити) шляхом фагоцитозу і секреції протеолітичних ферментів (металопротеїназ, активаторів плазміногену) сприяють руйнуванню оболонки бляшки зсередини. У-Інтерферон, що продукується Т-лімфоцитами, пригнічує синтез колагену й активує синтез металопротеїназ. Аналогічний ефект здійснює чинник некрозу пухлин, який секретується непосмугованими клітинами. Усі ці чинники сприяють стоншенню оболонки бляшки, її розриву. Контакт ліпідного ядра бляшки з тромбоцитами крові ініціює тромбоутворення, а над­лишок цитокінів — активацію тромбоцитів і пригнічення фібринолізу в ділянці атеросклерозного ураження, збільшуючи ймовірність розвитку тромбозу.

Доведено значну роль металопротеїназ у розриві оболонки атеросклерозної бляшки. їх максимальна активація відбувається під час взаємодії ак­тивованих Т-лімфоцитів і макрофагів, які інфільтрують бляшку і призводять до її розриву. Чутливість ендотелію до такого впливу зростає за наявності С-реактивного протеїну і пропорційна до його концентрації.

С-реактивний протеїн має самостійне патогенетичне значення в атероге- незі й атеротромбозі. Зв'язуючись з модифікованими ЛПНЩ, він накопи­чується в ділянках атеросклерозного ураження артерій і може активувати сис­тему комплементу, збільшувати активність Т- і В-лімфоцитів, стимулювати макрофаги і вироблення тканинного чинника моноцитами, посилювати утво­рення вільних радикалів макрофагами і "пінистими" клітинами, зумовлювати експресію молекул клітинної адгезії ендотеліальними клітинами. Доведено, що підвищення концентрації С-реактивного протеїну пов'язане з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому, рестенозу вінцевих артерій після проведення балонної коронарної ангіопластики й операції аортокоронарного шунтування, погіршує прогноз хворих на інфаркт міокарда.

Причини, що призводять до розвитку хронічного запалення при атеро­склерозі, не з'ясовані. Обговорюється роль традиційних чинників ризику сер­цево-судинних захворювань, а також інфекційного процесу, спричиненого ци- томегаловірусом, С. pneumoniae, Helicobacter pylori та ін. Однак нині вважа­ють, що інфекційні агенти не можна розглядати як достатню причину для розвитку атеросклерозу. Імовірно, вони діють тільки разом із традиційними чинниками ризику (артеріальною гіпертензією, тютюнопалінням, дисліпіде- мією, спадковістю). Роль мікроорганізмів у патогенезі атеросклерозу пов'язу­ють зі здатністю тропних до ендотелію судин мікроорганізмів зв'язувати і мо­дифікувати ліпопротеїди високої і низької щільності і змінювати їхнє співвідно­шення на користь проатерогенних ліпопротеїдів. Утворення "пінистих" клітин, а також ушкодження і лізис клітин ендотелію безпосередньо мікроорганізма­ми або їх ліпополісахаридами стимулює проліферацію непосмугованих м'язо­вих клітин, призводить до збільшення продукування цитокінів. Це спричинює локальний запальний процес в ендотелію і дестабілізацію вже сформованої атеросклерозної бляшки. Системна відповідь організму на хронічний інфек­ційний процес супроводжується вивільненням маркерів запалення (інтерлейкінів, С-реактивного протеїну, чинника некрозу пухлин та ін.).

Отримані на сьогодні дані дають підставу говорити про те, що атероск­лероз і хронічний інфекційний процес мають загальні прояви у вигляді підви­щення рівнів С-реактивного білка, фібриногену, амілоїду, чинника некрозу пухлин і утворення інтерлейкінів.

Певну роль у розвитку системного запалення при атеросклерозі відіграє дисліпідемія. Модифіковані ЛПНЩ здатні індукувати в запальних клітинах синтез хемокінів з подальшим стимулюванням активованими моноцитами і макрофагами процесів перекисного окиснення ЛПНЩ, що призводить до зниження утворення NO-конституційної NO-синтетази. Навпаки, для ЛПВЩ характерні протизапальні властивості.

Генетичні аспекти атеросклерозу. Нині доведено, що в основі сімейної гіперхолестеринемії, що клінічно виявляється раннім розвитком атероскле­розу і смертю від інфаркту міокарда у віці до 30—35 років, лежать мутації гена білка рецепторів до ЛПНЩ. Така мутація може призводити до обме­ження зв'язування ЛПНЩ з рецепторами клітин унаслідок або відсутності продукування білка рецепторів, або зниження щільності рецепторів і їхньої здатності зв'язуватися з ЛПНЩ, а також порушення транспортування комп­лексів рецептор—ЛПНЩ, що врешті-решт призводить до порушення над­ходження ЛПНЩ до клітини, зниження рівня вільного холестерину і некон- трольованого синтезу ендогенного холестерину.

У розвитку атеросклерозу доведено також роль мутацій:

1. Генів аполіпопротеїдів.

• Мутації гена апо-В, основного білка ЛПНЩ, призводять до порушення утворення комплексу рецептор—ЛПНЩ, зменшення надходження його до клітини і контролю ендогенного синтезу холестерину. Клінічно виявляється "некласичною" сімейною гіперхолестеринемією.

• Мутації гена апо-А11 основного білка ЛПВЩ, призводять до порушень ліпідного обміну у вигляді підвищення загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ЛПНЩ і розвитку атеросклерозу.

• Мутації гена апо-С3 зазвичай пов'язані з мутаціями гена апо-Аг У разі мутацій цього гена поряд з підвищенням рівнів загального холестерину, три­гліцеридів і ЛПНЩ спостерігають зниження рівня захисних ЛПВЩ, що ство­рює умови для злоякісного перебігу атеросклерозу.

• Мутації гена апо-Е (генотип Е2/2 і Е4/4). Генотип Е2/2 фенотипово виявляється III типом дисліпідемії з підвищенням рівня тригліцеридів і гіпер- ліпідемією, що пов'язана зі споживанням їжі. При генотипі Е4/4 підвище­ний ризик розвитку атеросклерозу через високий рівень холестерину ЛПНЩ.

• Мутації гена апо-С2 сприяють значному підвищенню рівня тригліцеридів за нормальних показників холестерину і хіломікронемії (гіперліпідемія І типу).

2. Генів ферментів.

• Мутації гена ліпопротеїнліпази призводять до зниження активності ферменту в крові, фенотипово виявляються високим ризиком розвитку пан­креатиту і порушеннями ліпідного обміну.

• Мутації гена ліпопротеїду (а) сприяють зниженню фібринолітичної актив­ності крові і посиленню тромбоутворення. Характерно для осіб негроїдної раси.

• Мутації гена NO-синтетази сприяють зниженню утворення N0.

• Мутації гена ангіотензинперетворювального ферменту (DD-генотип) ви­являються високими рівнями власне ферменту, а також ангіотензину II, підви­щеним ризиком розвитку інфаркту міокарда, навіть за відсутності порушень ліпідного обміну, унаслідок більш вираженої структурної перебудови серця і судин, дисфункції ендотелію, модифікації ЛПНЩ й індукції утворення цитокінів.

Дані, що є на сьогодні, дають змогу говорити про те, що порушення ліпідно­го обміну у хворих на атеросклероз багато в чому генетично детерміновані.

Таким чином, нині атеросклероз можна розглядати як наслідок універ­сальної реакції ендотелію на ушкоджувальний вплив різних чинників (чин­ників ризику) і, можливо, деяких інфекційних агентів, які внаслідок свого білково-ліпідного складу мають спорідненість з ендотелієм. Спільність про­цесів, які перебігають при атеросклерозі і запаленні, дає змогу об'єднати теорію "відповіді на ушкодження" і теорію, що розглядає атеросклероз як запальний процес у вигляді локального гострого запалення в місцях атеро­склерозного ураження (дестабілізація бляшки) або хронічного системного запалення, що перебігає на тлі характерних, багато в чому генетично детер­мінованих змін метаболізму ліпідів.

Клінічна картина

Клінічні прояви атеросклерозу визначаються локалізацією патологічного процесу й зумовлені вираженістю зменшення кровотоку в ураженій судині і швидкістю його розвитку. У разі хронічної, з повільним наростанням, обліте­рації клінічна картина атеросклерозу визначається ступенем недостатності кровопостачання органа і тканин, що живляться ураженою артерією. Гостра оклюзія її просвіту тромбом або вмістом атеросклерозної бляшки, що розпа­лася, призводить до утворення некрозу тканин у ділянці тромбованої судини.

Найнадійнішою ознакою атеросклерозу є наявність ішемічної хвороби серця, менш точною — інсульт, тому що його геморагічний варіант часто по­в'язаний з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і природженими аневризмами мозкових судин. Рідше і зазвичай пізніше діагностують атеросклерозні ураження судин нижніх кінцівок, нирок, сонних і брижових артерій.

Атеросклероз грудної аорти клінічно може виявлятися тривалими (до кількох діб) аорталгіями, переважно систолічною артеріальною гіпертензією, що поступово наростає, з помірною гіпертрофією лівого шлуночка. При роз­ширенні аорти можуть з'явитися утруднення при ковтанні і захриплість го­лосу внаслідок здавлення стравоходу і поворотного гортанного нерва.

Для атеросклерозу черевної частини аорти характерний біль у черевній порожнині різної інтенсивності і локалізації. При ураженні термінальної ча­стини черевної частини аорти і тромбозу в ділянці біфуркації розвивається синдром Лериша (переміжна кульгавість, порушення чутливості і рухів у кінцівках, імпотенція, гангрена кінцівок).

Атеросклероз брижових артерій може призводити до гострої або хроніч­ної ішемії кишок. За такої локалізації процесу описують два клінічних синд­роми: черевної жаби і тромбозу брижових артерій. Напад колькоподібного болю у черевній порожнині (черевна жаба) виникає зазвичай після їди, не­рідко супроводжується блюванням і здуттям живота. При тромбозі брижових артерій найчастішим симптомом є раптовий інтенсивний біль навколо пуп­ка, що супроводжується клінічними ознаками зниженої кишкової перисталь­тики, однак симптоми подразнення очеревини, як правило, відсутні. У разі розвитку некрозу стінки кишки наростають клінічні прояви паралітичної кишкової непрохідності, а пізніше розвивається перитоніт.

При атеросклерозному ураженні ниркових артерій розвивається вазоренальна артеріальна гіпертензія з переходом у нефросклероз і хронічну ниркову недостатність. Характерною клінічною ознакою такої локалізації атеросклеро­зу є поява систолічного шуму під час аускультації над нирковими артеріями.

Атеросклероз сонних артерій пов'язаний з високим ризиком розвитку інсульту, клінічною ознакою такої локалізації атеросклерозу може бути ви­слуховування систолічного шуму в проекції внутрішньої сонної артерії.

Діагностика

Діагностика атеросклерозу ґрунтується на виявленні патоморфологічного субстрату атеросклерозу — атеросклерозної бляшки і гіпер(дис)ліпідемії як найпоширенішого чинника ризику розвитку атеросклерозу. Клінічне та додаткове лабораторне й інструментальне обстеження таких хворих повинне включати також визначення ризику серцево-судинної смертності.

Виявлення атеросклерозної бляшки.

1. Звуження відносно великої і доступ­ної для дослідження судини (наприклад, загальної сонної артерії) можна виз­начити неінвазивним шляхом унаслідок зміни швидкості і величини кровото­ку за допомогою сонографії. Ультразвукове сканування дає змогу також точно визначити аневризматичне розширення великої судини, наявність пристінко­вого тромбозу, товщину артеріальної стінки, її розшарування і розрив. Ще більше інформації можна отримати при використанні внутрішньосудинного ультразвукового дослідження, що дає змогу оцінити не тільки розміри, форму і величину бляшки, а й стан її оболонки, наявність і вираженість тромбозу. Досить інформативним є визначення товщини внутрішньої і середньої оболо­нок стінок сонних артерій методом сонографії. Стовщення цих оболонок є досить надійним неінвазивним маркером коронарного атеросклерозу.

2. Доказовою ознакою атеросклерозу аорти є наявність лінійних кальци- натів у стінках дуги аорти і в ділянці її біфуркації під час рентгенівського дослі­дження в бічній проекції. Однак необхідно враховувати, що рентгенологічні ознаки кальцинозу артерій більш характерні для ураження середньої оболонки стінок артерій, ніж для атеросклерозу, і тому є пізньою ознакою атеросклерозу.

3. Інформативним методом діагностики ураження черевної аорти є ком­п'ютерна томографія, що дає змогу візуалізувати її структурні зміни, зовнішній і внутрішній контури, визначити поздовжні і поперечні розміри аневризм.

4. Серед спеціальних інструментальних досліджень методом вибору для діагностики атеросклерозу є рентгеноконтрастне або радіонуклідне ангіогра фічне (у тому числі коронарографічне) дослідження, що дає змогу виявити деформацію і зменшення просвіту судини. Сучасне устаткування має високу здатність візуалізації артерій діаметром до 0,5 см (мал. 2, 3).

5. Перспективним видається використання внутрішньокоронарного тер­мометричного дослідження, що дає змогу оцінити ступінь дестабілізації ате- росклерозної бляшки і її пристінкових змін шляхом вимірювання температу­ри в центрі судини. Підвищення температури над бляшкою понад 1% свідчить про її дестабілізацію.

Європейськими рекомендаціями з профілактики серцево-судинних зах­ворювань у клінічній практиці (2003) відзначено, що найінформативнішими сучасними методами діагностики атеросклерозу є магнітно-резонансна томо­графія, спіральна комп'ютерна томографія і сонографія. Магнітно-резонансна томографія дає змогу візуалізувати in vivo стінку артерії і диференціювати ком­поненти бляшки. Кальцифікацію вінцевих артерій можна визначити й оціни­ти побічно за допомогою спіральної комп'ютерної томографії (метод кальцій-скорингу). Результати кальцій-скорингу є цінною інформацією для виявлення "асимптоматичних" пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних "подій" незалежно від наявності або відсутності традиційних чинників ризику.

Визначення порушень ліпідного обміну. Лабораторні методи діагностики атеросклерозу на сьогодні не розроблені. Важливе значення, проте, має вияв­лення ліпідних чинників атеросклерозу, а також контроль їхніх змін під час лікування пацієнтів із захворюваннями, асоційованими з атеросклерозом.

1. Зовнішній огляд сироватки або плазми крові (вміст ліпідів у сироватці крові перевищує їхній вміст у плазмі крові приблизно на 3%) дає змогу виявити гіпертригліцеридемію (опалесцентне або молочно-жовте забарвлен­ня), хіломікронемію (поверхнева плівка або нашарування).

2. Безпосереднє визначення вмісту загального холестерину (ХС), три- гліцеридів (ТГ) і холестерину ЛПВЩ у сироватці або плазмі крові з викори­станням біохімічних методів.

3. Визначення розрахункових показників — холестерину ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності і коефіцієнта атерогенності:

• ХС ЛПНЩ = ХС — ХС ЛПВЩ - 0,45 х ТГ (ммоль/л).

• Відношення загальний ХС/ХС ЛПВЩ (величина показника понад 5 свідчить про підвищений ризик серцево-судинного захворювання).

ХС - ХС ЛПВЩ

•------------------------------------------------- Коефіцієнт атерогенності = (%).

ХС ЛПВЩ

(Величина показника понад 4% свідчить про підвищений ризик серце­во-судинного захворювання).

4. Визначення типу гіперліпідемії і, за потреби, додаткові дослідження для ідентифікації гіперліпідемії III типу (електрофорез ліпопротеїдів в агар­ному гелі або на папері).

Визначення ліпідів слід проводити не раніше ніж через 12—16 год після їди.

Необхідно також враховувати, що дисліпідемії можуть виникати при дея­ких захворюваннях і синдромах, а також уживанні окремих медикаментозних препаратів (табл. 3). Ризик розвитку ІХС у разі вторинних гіперліпідемій дещо нижчий, ніж у разі первинних, що пояснюється меншою їх тривалістю.

Таблиця 3

Основні причини вторинних гіпер(дис)ліпідемій і зміни ліпідів крові (М.І. Лутай, 2004)

Визначення ризику загальної смертності від серцево-судинних захворю­вань. Європейськими рекомендаціями з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці 2003 р. запропоновано нову модель оці­нки загального ризику, що ґрунтується на системі SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation — Систематичне оцінювання коронарного ризику). В основі цієї системи — результати великих проспективних європейських досліджень. З її допомогою оцінюють ризик "кінцевих точок" атеросклерозного ураження, тобто фатальних серцево-судинних "подій" (раптової серцевої смерті, інфаркту міокарда, інсульту) протягом 10-річного періоду. Система включає такі чинники ризику: стать, вік, тютюнопаління, систо­лічний AT, загальний холестерин сироватки крові або відношення загаль­ний ХС/ХС ЛПВЩ".

Критерієм високого ризику визначено ризик, що дорівнює 5% або пе­ревищує цей показник. Система SCORE дає змогу визначити загальний сер­цево-судинний ризик, який прогнозується до 60-річного віку пацієнта.

Загальний ризик розвитку фатального серцево-судинного захворювання визначається за допомогою карти (мал. 4).

Високий загальний ризик розвитку фатальної події мають:

1) пацієнти із встановленим діагнозом серцево-судинного захворювання;

2) асимптоматичні хворі, в яких: а) показник загального серцево-судин­ного ризику протягом 10-річного періоду періодично становить понад 5% або буде таким після досягнення ними віку 60 років; б) значно підвищений кожний з показників, що є чинником ризику (загальний холестерин понад 8 ммоль/л, холестерин ЛПНЩ понад 6 ммоль/л, AT понад 180/110 мм рт. ст., цукровий діабет з мікроальбумінурією).

Лікування

Лікування атеросклерозу включає: 1) усунення чинників ризику, що мо­дифікуються; 2) лікування клінічних проявів і ускладнень атеросклерозу, у тому числі ІХС.

Дослідження останніх років показали, що деякі терапевтичні заходи здатні запобігати не тільки коронарним "подіям" і хірургічній реваскуляризації міо­карда, а й ішемічним інсультам і захворюванням периферійних артерій, що пов'язано зі спільністю етіології цих станів. Метою заходів, зазначених у Європейських рекомендаціях із профілактики серцево-судинних захворю­вань у клінічній практиці (2003), є зменшення частоти первинних або по­вторних клінічних "подій", зумовлених ІХС, ішемічним інсультом і захво­рюваннями периферійних артерій.

• зміну способу життя — припинення тютюнопаління, здорове харчуван­ня, посилення фізичної активності;

• призначення ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і статинів;

• оцінювання наявності показань для призначення антигіпертензивних препаратів, p-адреноблокаторів й інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

У разі високого ризику розвитку серцево-судинного захворювання:

• використання системи SCORE для визначення рівня загального ризику розвитку серцево-судинного захворювання;

• зміна способу життя — припинення тютюнопаління, здорове харчуван­ня, посилення фізичної активності;

• оцінювання наявності показань для зниження AT, корекції гіпер(дис)- ліпопротеїдемій і глікемічного профілю.

Зміна способу життя необхідна для більшості пацієнтів з діагностованим захворюванням серцево-судинної системи або високим ризиком його роз­витку. Корекція харчування, малорухомого способу життя, що були звични­ми протягом багатьох років, потребує професійного підходу.

Відмова від тютюнопаління. Усіх курців слід спонукати кинути палити.

Перехід до раціонального харчування. Зміна характеру харчування — важ­лива частина модифікації чинників ризику. Раціональне харчування сприяє зниженню ризику розвитку або прогресування серцево-судинного захворю­вання за рахунок кількох чинників: зменшення надлишкової маси тіла, зни­ження артеріального тиску, поліпшення ліпідного профілю, нормалізації рівня глюкози і зменшення схильності до тромбоутворення.

Загальні рекомендації:

1) продукти повинні бути різноманітними і за енергетичною цінністю забезпечувати підтримання нормальної маси тіла;

2) слід заохочувати споживання фруктів і овочів, хліба з висівками і каші з цілих зерен, нежирних молочних продуктів, риби і пісного м'яса;

3) жирна морська риба завдяки вмісту в ній со-3-поліненасичених жир­них кислот має особливо цінні профілактичні властивості;

4) жири мають покривати не більше ніж 30% енергетичних потреб, споживання насичених жирів не повинне перевищувати 1/3 їх загальної кількості. Уміст холестерину в харчових продуктах має становити менше ніж 300 мг на добу;

5) насичені жири можна частково замінити на складні вуглеводи і част­ково — на мононенасичені і поліненасичені жири, що містяться в овочах і морепродуктах.

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і гіперхолес- теринемією або іншими дисліпідеміями бажано проконсультуватись у фахівця-дієтолога.

Збільшення фізичної активності. Фізичну активність слід рекомендувати в будь-якому віці. Пацієнти з високим ризиком захворювання повинні отри­мувати професійні рекомендації для безпечного підвищення їхньої фізичної активності до рівня, за якого ризик зводитиметься до мінімуму. Хоча опти­мальними є заняття фізичними вправами не менше ніж 30 хв на день, по­мірна фізична активність також сприяє поліпшенню стану здоров'я.

Зменшення надлишкової маси тіла. Нормалізація маси тіла дуже важлива для пацієнтів з установленим діагнозом серцево-судинного захворювання, а також з високим ризиком його розвитку. Схуднути настійно рекомендують хворим з ожирінням (ІМТ понад 30 кг/м2), з надлишковою масою тіла (ІМТ понад 25 і менше ніж 30 кг/м2), а також особам з надлишком абдомінально­го жиру (обвід талії понад 102 см у чоловіків і понад 88 см у жінок).

Нормалізація AT. Ризик розвитку серцево-судинних захворювань прямо пропорційний зростанню рівня AT, починаючи з величин, які вважають нор­мою. У пацієнтів з діагностованим серцево-судинним захворюванням вибір антигіпертензивних препаратів залежить від характеру захворювання.

Усунення гіпер(дис)ліпідемії. Відповідно до Європейських рекомендацій з профілактики серцево-судинних захворювань 2003 p., рівень загального холестерину плазми крові має бути нижчим ніж 5 ммоль/л (190 мг/дл), холе­стерину ЛПНЩ — нижчим ніж 3 ммоль/л (115 мг/дл). Для пацієнтів із клінічно встановленим серцево-судинним захворюванням і/або цукровим діабетом цільові рівні є нижчими і становлять відповідно менше ніж 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) і менше ніж 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Рівень хо­лестерину ЛПВЩ менш як 1 ммоль/л (40 мг/дл) у чоловіків і менш як 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у жінок, а також рівень тригліцеридів понад 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) є маркерами підвищеного ризику розвитку серцево-судинного захворювання. Ці показники потрібно також враховувати під час лікування гіпер(дис)ліпідемії.

В "асимптоматичних" осіб з високим ризиком рекомендують зниження загального холестерину до величин, менших ніж 4,5 ммоль/л, і холестерину ЛПНЩ — менших ніж 2,5 ммоль/л, за допомогою помірних доз ліпідознижувальних препаратів.

В осіб з діагностованим серцево-судинним захворюванням першим кро­ком має бути визначення загального ризику і тих чинників ризику, що ма­ють потребу в модифікації. Якщо 10-літній ризик смерті від серцево-судинного захворювання менше ніж 5% і не перевищуватиме 5% у разі досяг­нення 60-літнього віку, рекомендації полягають у збалансованій дієті, підвищенні рівня фізичної активності і припиненні тютюнопаління. Якщо 10-літній ризик серцево-судинної смерті становить понад 5% або сягне та­кого рівня до 60-літнього віку, рекомендують провести повний аналіз показ­ників ліпідного обміну, акцентуючи увагу на важливості зміни способу жит­тя, особливо харчування, уживання ліпідознижувальних препаратів. У пацієнтів із стійко підвищеним ризиком цільовий рівень загального холесте­рину плазми крові становить менше ніж 4,5 ммоль/л і холестерину ЛПНЩ — менше ніж 2,5 ммоль/л.

Лікування цукрового діабету. Доведено, що розвитку цукрового діабету в пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози можна запобігти або спо­вільнити його, змінивши спосіб життя. У рандомізованих контрольованих дос­лідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом І і II типу отримані дані про те, що суворий метаболічний контроль запобігає мікросудинним ускладненням. Щодо запобігання серцево-судинним "подіям" також отримані дані, які обґрунтову­ють важливість підтримання нормального рівня глюкози у хворих на цукро­вий діабет обох типів: І типу — за допомогою інсуліно- і дієтотерапії, II типу — дієти, зниження маси тіла і збільшення фізичної активності. У разі недостат­ньої ефективності цих заходів призначають медикаментозну терапію.

Лікування метаболічного синдрому. Відповідно до сучасних Європейських рекомендацій із профілактики серцево-судинних захворювань (2003), діаг­ноз метаболічного синдрому встановлюють за наявності трьох або більше таких ознак:

1) обвід талії (> 102 см у чоловіків і > 88 см у жінок);

2) рівень тригліцеридів у сироватці крові понад 1,7 ммоль/л;

3) холестерин ЛПВЩ — менше ніж 1 ммоль/л у чоловіків і 1,3 ммоль/л у жінок;

4) AT понад 130/85 мм рт. ст.;

5) вміст глюкози в плазмі крові натще понад 6,1 ммоль/л.

Пацієнти з метаболічним синдромом зазвичай мають високий ризик серцево-судинних захворювань. Нездоровий спосіб життя істотно впливає на всі компоненти метаболічного синдрому. Отже, велику увагу під час лікуван­ня варто приділяти зміні способу життя, особливо зниженню маси тіла і збільшенню фізичної активності. Підвищений AT, дисліпідемія і гіпергліке­мія (за наявності цукрового діабету) можуть потребувати додаткової медика­ментозної терапії.

Інші засоби медикаментозної терапії хворих на атеросклероз. На додаток до препаратів, які рекомендують для лікування осіб з підвищеним артеріаль­ним тиском, гіпер(дис)ліпідемією і цукровим діабетом, для запобігання роз­витку ускладнень серцево-судинних захворювань застосовують такі препара­ти (докладніше у відповідних главах):

• АСК (аспірин) (100 мг) або інші антитромбоцитні препарати — при­значають практично всім пацієнтам з діагнозом серцево-судинного захворю­вання;

• інгібітори АПФ — при систолічній дисфункції лівого шлуночка і сер­цевій недостатності внаслідок ІХС і/або артеріальної гіпертензії;

• непрямі антикоагулянти — при ІХС з підвищеним ризиком тромбоем- болічних ускладнень.

Рекомендації щодо призначення цих препаратів ґрунтуються на здат­ності знижувати ризик серцево-судинних катастроф (дані великих міжна­родних подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень).

Гіполіпідемічна терапія. До препаратів, які знижують переважно рівень загального холестерину і холестерину ЛПНЩ, належать статини і секвест- ранти жовчних кислот. Ці засоби використовують здебільшого для корекції гіперліпідемій Па типу, особливо в разі сімейної гіперхолестеринемії.

До препаратів, які знижують переважно рівень ЛПДНЩ і тригліцеридів, належать фібрати, нікотинова кислота та її похідні. їх застосовують для ліку­вання дисліпідемій lib, III, IV і V типів, також — завдяки здатності підвищу­вати рівень ЛПВЩ — у комбінованій терапії гіперліпідемії ІІа типу.

Статини належать до антибіотиків-монокалінів, які специфічно при­гнічують активність ферменту З-гідрокси-З-метилглютарилкоферменту КоА-редуктази, що каталізує біосинтез холестерину в печінці. До препаратів цієї групи належать ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин, отримані мікробіологічними (із грибів Penicillium brevicom- pactum і Aspergillus terreus) або синтетичними методами. Лікування статинами забезпечує значне і стабільне зниження загального холестерину на 22—42% і холестерину ЛПНЩ — на 27—60% залежно від добової дози. Крім гіпо- ліпідемічної дії статини зумовлюють низку інших важливих неліпідних (пле- отропних) ефектів, до яких відносять поліпшення ендотеліальної функції, зменшення схильності вінцевих артерій до спастичних реакцій, пригнічення запалення. Зниженню синтезу ДНК і проліферації клітин сприяє стабілізація атеросклерозних бляшок зі зменшенням готовності їх до розриву. Статини також позитивно впливають на показники, що визначають схильність до тром­боутворення — в'язкість крові, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, кон­центрацію фібриногену.

Гіпохолестеринемічний ефект статинів виявляється вже через 3 доби після початку лікування, коли встановлюється стабільна концентрація пре­парату в крові, а максимальний ефект досягається через 4—6 тиж. Призна­чаючи препарат, слід враховувати, що загальний холестерин повертається до початкового рівня через 1 міс після відміни препарату.

Частота побічних ефектів монотерапії статинами не перевищує 2%. Найчастіше спостерігають диспепсичні розлади (метеоризм, нудота, біль у животі), рідше — свербіж шкіри і висипку. Можливі розлади сну і концент­рації уваги. Однак під час лікування високими дозами статинів імовірні роз­виток медикаментозного гепатиту з більш як триразовим підвищенням ак­тивності трансаміназ і рабдоміоліз із симптомами міопатії (дифузійними міалгіями), збільшенням сироваткового рівня креатинфосфокінази (КФК) і розвитком гострої ниркової недостатності.

Лікування статинами рекомендують тимчасово припиняти в разі гострих інфекцій, оперативних втручань, травм, тяжких метаболічних порушень. Протипоказаннями до призначення статинів є патологічні процеси в печінці, початково підвищені рівні трансаміназ, індивідуальна непереносимість, вагітність і грудне вигодовування.

Статини призначають у дозах від 20 до 80 мг одноразово, з вечерею. Початкову дозу препарату можна збільшувати кожні 4 тиж. Після досягнен­ня цільового рівня загального холестерину і холестерину ЛПНЩ дозу можна зменшити. Підтримувальну терапію слід проводити невизначено довго (ро­ками). У період підбору дози необхідний контроль рівнів трансаміназ, креа­тинфосфокінази (через 1 міс), у період підтримувальної терапії біохімічні дослідження проводять за показаннями (1 раз на 3—6 міс).

Секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колестипол) частіше ви­користовують як додаток до статинів для посилення їхньої дії. Самостійно можна призначати хворим, яким статини протипоказані. Препарати цієї гру­пи зв'язують жовчні кислоти в кишках і збільшують виведення їх з випорож­неннями. Зниження реабсорбції жовчних кислот компенсується печінкою шляхом синтезу їх з холестерину, унаслідок чого загальний холестерин і хо­лестерин ЛПНЩ знижується на 10—20%, що супроводжується помірним підвищенням тригліцеридів і ЛПВЩ.

Побічні ефекти пов'язані з порушенням усмоктування жирних кислот жиророзчинних віт